明洪武元年(1368年),改路为府,梧州设府。府衙设在梧州城德政门内(今路维新里)。梧州府辖领苍梧、藤县、容县、岑溪、怀集、博白、北流、陆川、兴业和郁林州。明初,瑶族义军经常进攻梧州、杀死朝廷官员。景泰三年(1452年),王翱总督两广军务,驻扎梧州。自此,两广总督多驻扎梧州。成化元年(1465年)八月,赵辅、韩雍率16万兵驻防梧州,十二月攻破瑶军,俘虏瑶军首领侯大苟。是年,明宪宗朱见深设两广总兵,韩雍任左都御史,提督两广军务,驻扎梧州。成化五年(1470年),明宪宗在梧州创建总督府,这是中国历史上第一个总督府。当时,设有三总府:总督府、总兵府和总镇府。韩雍复任右都御史,总督两广兼巡抚。总督节制两广,以都御史宪任;总兵佩将印出兵,以勋臣充任;总镇以内监宪充任。嘉靖四十五年(1566年),两广总督由梧州改治广东肇庆。
三总府驻地在今东正路、东中路及建设路一带。近年在市一幼附近,先后出土了总督府遗迹:1510年的《总府题名记》碑及一对大石龟。据史书记载,三总府建于1470年冬,其建筑布局,以总督府为主体建筑中心。总督府在城内东北土阜上,为城内最高点,总兵府在总督府右、总镇府在总督府左,三府会政厅在总督府前。在三总府周围,还广建厅堂楼阁,亭台轩栩。这些建筑群,勾连错落,规模宏大,美丽堂皇。总督府正堂门前有楹联曰:开府梧州,总制百粤。在大门两侧,左为开府碑,右为题名碑。在大门前还建坊,南坊曰:节制两藩;东坊曰:岭海肃清;西坊曰:民物康阜。
明朝,从太祖朱元璋到宪宗朱见深,都很重视梧州,多次扩建梧州城。当时,梧州城周长3000多米,城墙高7米多,面积40万平方米。城门5座、有楼,东门称阳明楼,南门称南蕃楼,西南门称德政楼,西门称西江楼,北门称大云楼。城外东西南三面为濠,深10余米,北为茶山。城池壮丽,“地倾三面城池壮,水迸三江气色粗”。城外设坊市店铺,多为青砖陶瓦,商业繁荣。已有帆船来往广州、香港,出现了“诸夷航海而至”的局面(明.张瀚《松窗梦语》),最大宗贸易是盐,其次是谷米。年均对外贸易额约40万两银元。梧州成为广西最大的商埠。
1368年至1566年期间,在梧州河东、河西、河南驻防有重兵,建有三大兵营:西较场(今梧州市西堤路)、东较场(今云盖路)、北较场(今建设路)。为了沟通河东、河西及河南,兴建两座大浮桥:桂江浮桥和苍龙浮桥,使梧州三 江六岸连成一片。因此,《梧州府志》说:“梧州两广之大都会也”,“居五岭之中,开八桂之户,三江襟带,众水湾环,百粤咽喉,四达,间气凝结,人物繁兴,形胜实甲于他郡。”
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